En 340 av. J.-C., Philippe réunit une importante armée macédonienne et envahit la Thrace. Il laissa à Alexandre, 16 ans, le pouvoir de gouverner la Macédoine en son absence en tant que régent. Mais alors que l'armée macédonienne avançait au plus profond de la Thrace, la tribu thrace de Maedi, qui borde le nord-est de la Macédoine, se rebella et représenta un danger pour le pays. Alexandre rassembla une armée, la dirigea contre les rebelles et, grâce à une action rapide, vainquit les Maedi, s'empara de leur fief et le rebaptisa Alexandropolis.
Alexandre est devenu roi de Macédoine en 336 avant J.-C. lorsque son père a été assassiné. Une réunion s'est tenue dans les villes grecques et lui a donné le titre de stratège (général ou commandant suprême). Il utilisa cette autorité pour lancer les plans d'expansion militaire de son père. En 334 av. J.-C., il envahit l'Asie mineure dirigée par les Perses. Il entame une série de campagnes qui durent dix ans. Alexandre brise le pouvoir de la Perse dans une série de batailles décisives, notamment les batailles d'Issus et de Gaugamela. Il renverse le roi persan Darius III et conquiert l'ensemble de l'empire persan. À ce moment-là, l'empire d'Alexandre s'étendait de la mer Adriatique à l'Indus.
Il a attaqué l'Inde en 326 avant J.-C., et a vaincu le roi Porus, qui dirigeait une région du Pendjab. Par la suite, ils sont devenus des alliés. À cette époque, l'Inde était divisée en centaines de royaumes. L'armée refusa de traverser l'Indus et de combattre les rois de l'autre côté, alors Alexandre les fit sortir de l'Inde.
Alexandre est mort à Babylone en 323 avant J.-C., de causes inconnues. Poison, meurtre ou fièvre après une bataille ont tous été suggérés. À sa mort, il planifiait une série de campagnes qui auraient commencé par une invasion de l'Arabie. Dans les années qui suivirent sa mort, une série de guerres civiles déchira son empire. Plusieurs États furent alors dirigés par les Diadochi, les généraux et héritiers survivants d'Alexandre. Ils se sont battus et se sont conquis les uns les autres. La plus grande pièce survivante était l'Empire séleucide.
L'héritage d'Alexander comprend la diffusion culturelle des idées et de la langue macédoniennes. Il a fondé une vingtaine de villes qui portent son nom, notamment Alexandrie en Égypte. L'installation de colons macédoniens par Alexandre a donné naissance à une nouvelle civilisation hellénistique. On en voit les signes dans l'Empire byzantin au milieu du XVe siècle après J.-C. Jusqu'aux années 1920, il y avait des locuteurs macédoniens en Anatolie centrale et extrême-orientale.
Quand Alexander est mort, il n'avait que 32 ans.
