Les 30 équipes du MLB sont réparties en deux ligues : américaine et nationale. Chaque ligue est divisée en trois divisions : Est, Centrale, Ouest. Depuis la saison 2013, chaque division compte cinq équipes. Le changement le plus récent a eu lieu après la saison 2012, lorsque les Astros de Houston sont passés de la NL Central à la AL West.
Chaque équipe de la Major League Baseball doit jouer une saison de 162 matchs. La saison commence en avril (ou parfois fin mars) et se termine en octobre. Les équipes jouent le plus souvent contre d'autres équipes de leur propre division, et jouent très peu (pas plus de six) contre des équipes de l'autre ligue. Les équipes s'affrontent généralement en séries de trois ou quatre matchs à la fois. Si un match est annulé pour cause de mauvais temps, il peut avoir lieu plus tard, parfois dans le cadre d'un double championnat (deux matchs en une journée). Parfois, ces matchs ne sont pas organisés à nouveau si cela n'affecte pas la place de l'une ou l'autre équipe au classement (liste des équipes classées par nombre de victoires et de défaites).
Les équipes les mieux classées à l'issue de cette saison régulière entrent dans une saison de "playoff". Les équipes qui sont à égalité à la fin d'une saison peuvent jouer un autre match pour décider quelle(s) équipe(s) participera(ont) aux éliminatoires. Les matchs éliminatoires déterminent le champion pour chacune des deux ligues.
En juillet, il y a trois jours où les équipes ne jouent pas les matchs normaux, et un groupe des meilleurs joueurs participe au "Major League Baseball All-Star Game". Cette période est appelée "All-Star Break" et est considérée comme le point où la moitié de la saison est terminée. Certains matchs du début de la saison régulière ont été joués dans d'autres pays, comme le Japon.
Il y a une différence entre les matchs de la Ligue américaine et ceux de la Ligue nationale. Les équipes de la ligue américaine jouent avec un "frappeur désigné", un joueur qui bat à la place du lanceur et ne joue pas sur le terrain. Dans la National League, le lanceur doit frapper avec les autres joueurs. Dans les matchs disputés par des équipes des deux ligues, on utilise la règle selon laquelle l'équipe locale joue habituellement à côté.
Les éliminatoires
À la fin de chaque saison, dix équipes disputent les éliminatoires. Cinq équipes de la AL et cinq équipes de la NL sont en play-offs. L'équipe de la division Ouest, Centrale ou Est de chaque ligue ayant le plus de victoires participe aux éliminatoires (une équipe ayant le meilleur palmarès de sa division est dite avoir "gagné sa division"). Les deux meilleures équipes suivantes de la AL et les deux meilleures équipes suivantes de la NL participent également aux éliminatoires. On les appelle des équipes "wild card". Le premier tour des éliminatoires est appelé le jeu des "wild cards". Les deux équipes wild card de chaque ligue s'affrontent lors d'un match de barrage. Le vainqueur de chaque match passe à la série de division. L'équipe ayant le meilleur bilan dans chaque ligue joue le jeu de joker du vainqueur de sa ligue. Le vainqueur de la division ayant la deuxième meilleure fiche joue contre le vainqueur de la division ayant la troisième meilleure fiche.
Dans la série des divisions, les équipes jouent "le meilleur sur 5". Une fois qu'une équipe a battu l'autre trois fois, l'équipe gagnante passe au tour suivant des séries éliminatoires. Les équipes qui perdent sont éliminées des séries éliminatoires. Les équipes de la AL qui gagnent jouent dans la série de championnat de la AL. Les équipes néerlandaises qui gagnent jouent dans la série de championnat des Pays-Bas. La série de championnat est "la meilleure des 7 parties". Lorsqu'une équipe bat l'autre quatre fois, l'équipe gagnante passe au tour suivant des séries éliminatoires. Après la série de championnat, il ne reste plus que deux équipes.
Série mondiale
Ces deux équipes s'affrontent dans le cadre des World Series, qui est également une série de "meilleurs des 7 matchs". Le vainqueur des World Series est le champion de la ligue.