La ville se trouve dans la vallée du Tronto, au confluent de ce fleuve et de la petite rivière Castellano et est entourée de montagnes sur trois côtés. Deux parcs nationaux bordent la ville, l'un au nord-ouest (Parco Nazionale dei Monti Sibillini) et l'autre au sud (Parco Nazionale del Gran Sasso e Monti della Laga).
La commune d'Ascoli Piceno a une superficie de 158,02 km2 et son altitude est de 154 m. Elle possède une petite exclave (Piana della Forcella, 0,5 km2).
Ascoli Piceno est limitrophe avec les communes suivantes comuniː au nord, Venarotta, Rotella, Castel di Lama et Castorano ; à l'est, Castignano, Appignano del Tronto et Colli del Tronto ; au sud, Folignano, Maltignano et les communes de la province de Teramo (Abruzzes) d'Ancarano, Sant'Egidio alla Vibrata, Civitella del Tronto et Valle Castellana ; et à l'ouest avec Acquasanta Terme, Roccafluvione et Venarotta.
Quelques montagnes proches de la commune sont le Monte Ascensione, la Montagna dei Fiori et le Monte Vettore.
Frazioni
Les hameaux suivants font partie de Ascoli Picenoː Bivio Giustimana, Campolungo, Caprignano, Carpineto, Casalena, Casamurana, Case Schiavi, Castel Trosino, Cavignano, Cervara, Colle, Colle San Marco, Colloto, Colonna, Colonnata, Coperso, Faiano, Fonte di Campo, Funti, Giustimana, Il Palazzo, Lago, Lisciano, Lisciano di Colloto, Montadamo, Monte di Rosara, Morignano, Mozzano, Oleificio Panichi, Palombare, Pedana, Piagge, Pianaccerro, Polesio, Ponte Pedana, Porchiano, Rosara, San Gaetano, San Pietro, Santa Maria a Corte, Talvacchia, Taverna di mezzo, Trivigliano-Villa Pagani, Tozzano, Tronzano, Valle Cupa, Valle Fiorana, Valle Senzana, Valli, Vena piccola, Venagrande, Villa Sant'Antonio.