Blair a contribué à la création du parti républicain et a soutenu le premier candidat du parti, Abraham Lincoln. Bien qu'il ait eu des esclaves, Blair a été dit qu'après la guerre du Mexique, l'esclavage ne devait pas être étendu au-delà de ce qui était autorisé. En 1848, il soutient activement Martin Van Buren, le candidat du Free Soil Party à la présidence. Plus tard, il a soutenu Franklin Pierce, mais a ensuite aidé à organiser le nouveau parti républicain en soutenant les réformes anti-esclavagistes lors d'une convention à Pittsburgh, en Pennsylvanie, en février 1856.
Abraham Lincoln
Blair voulait que John C. Frémont soit président et l'a soutenu lors de la convention de juin 1856. Lors de la convention de 1860, il soutient la nomination d'Edward Bates à la présidence. Lorsqu'il est apparu clairement que Bates ne serait pas nommé, Blair a alors soutenu la nomination d'Abraham Lincoln. Blair a aidé de nombreux hommes politiques démocratiques à voter oui à l'interdiction de l'esclavage et à l'adoption du 13e amendement.
Blair a demandé au président Lincoln qu'après la chute de Savannah, en Géorgie, il se rende dans la capitale de la Confédération à Richmond, en Virginie, pour parler au président Jefferson Davis, qu'il connaissait. Il a organisé une conférence de paix qui a échoué.
En 1862, Blair avait dit à ses esclaves qu'ils pouvaient "partir quand ils le voulaient". Il a dit que "tous sauf un ont refusé ce privilège", choisissant de rester comme serviteurs.
