Saison 1
Le spectacle s'ouvre sur le suicide de Mary Alice Young, une femme au foyer qui vit à Wisteria Lane. Ensuite, Mary Alice raconte l'histoire de ses 4 amis : Susan Mayer - une mère divorcée qui tombe amoureuse de son nouveau voisin Mike Delfino ; Bree Van de Kamp - apparemment "la parfaite femme au foyer et la mère parfaite" ; Gabrielle Solis - un ancien mannequin qui a épousé un riche mari, mais qui a une liaison avec son jardinier adolescent ; et Lynette Scavo - qui a 4 enfants et son mari à son travail en permanence. Tout en essayant d'être les meilleures mères et femmes au foyer, elles tentent de comprendre pourquoi Mary Alice s'est suicidée. Elles trouvent une lettre mystérieuse et une cassette avec un enregistrement de Mary Alice qui dit que son vrai nom est Angela.
Saison 2
Dans la saison 2, Betty Applewhite, une nouvelle voisine, vit à Wisteria Lane avec ses deux enfants, Mathew et Caleb. Caleb, sa mère, pense avoir tué à Chicago Melanie Foster, la petite amie de Mathew - après que le narrateur ait dit qu'en réalité, Mathew tue Melanie après un combat, il sera tué par le SWAT. Pendant ce temps, Danielle tombe amoureuse de lui et plus tard, ils s'enfuient de chez eux (avant qu'il ne soit tué). Ensuite, le mari de Bree, Rex, sera assassiné par George Williams, un pharmacien, parce qu'il l'aime beaucoup. Lynette décide de travailler et son mari Tom doit être près de leurs enfants. A la fin de la saison, Lynette suit Tom à Atlantic City et là, elle voit qu'il a une liaison avec Nora Huntington (Lynette ne l'a pas élevée), mais Lynette voit alors que c'est une discorde et qu'ils sont heureux ensemble. Susan et Mike s'aiment maintenant et vont se marier, mais à la fin, Orson Hodge l'a aidé à traverser. Gabrielle est enceinte de son jardinier John et Carlos et Gaby a décidé de le taquiner. Après la chute des escaliers de Gabrielle, elle a perdu l'enfant et ils ont décidé d'avoir une mère porteuse parce que Gaby ne pouvait pas avoir d'enfant maintenant. Le secret est tout le temps ce qui se passe à Chicago quand Melanie meurt.
Saison 3
La saison 3 prend six mois après la fin de la saison 2. Bree a commencé à sortir avec Orson Hodge, sans savoir qu'il avait écrasé Mike Delfino, qui était en route pour demander Susan en mariage. Lynette s'est calmée après le fait que Tom a un autre enfant, mais elle s'énerve quand Nora essaie de faire toujours partie de la famille, quand elle a l'impression de ne pouvoir inclure que la fille de Tom, Kayla. Mike est toujours dans le coma, 6 mois après avoir été renversé par Orson. Gabrielle et Carlos sont en train de divorcer. Lorsque Gaby doit s'occuper de Xiao-Mei, qui porte l'enfant de Carlos et Gabrielle, cela la rend vraiment furieuse, puisqu'elle est la femme avec laquelle Carlos la trompait.
Deux semaines plus tard, Mike se réveille de son coma. Il souffre d'amnésie et ne se souvient de rien depuis le jour où il a déménagé à Wisteria Lane. Edie est là quand Mike se réveille, et comme elle est amoureuse de Mike, elle lui dit que Susan l'a traité comme de la merde, et qu'elle ne l'a jamais vraiment aimé.
