La vallée de la rivière et ses environs étaient à l'origine occupés par les Ojibwés, les Dakotas et neuf autres tribus amérindiennes. Les Indiens vivaient principalement de riz sauvage, de poisson et de gibier. Au XVIIIe siècle, les Ojibwés et les Dakotas étaient les deux principales tribus qui habitaient la région. Cela a duré jusqu'en 1745 environ, lorsque les Dakotas ont été chassés de la vallée de la Sainte-Croix à la suite de la bataille de Kathio. Il est à noter que de nombreux Dakotas et Ojibwés occupent encore cette région à ce jour, car elle est particulièrement considérée comme une partie de la patrie des Dakotas.
Commerce de la fourrure
Les premiers Européens à arriver dans la région furent le Sieur du Lhut et ses hommes à l'automne et à l'hiver 1679-1680. Pendant les quatre-vingts années suivantes, la région a été principalement sous influence française. Le commerce de la fourrure s'est développé tout au long de la première moitié du XVIIIe siècle. Les peaux de castors étaient l'un des principaux produits. Le commerce français dans la haute vallée était dominé par les Ojibwés. Ils étaient liés aux commerçants du lac Supérieur. Dans la basse vallée, le Dakota aidait au commerce avec les marchands basés à Saint-Louis. Après la fin de la guerre entre les Français et les Indiens en 1763, les commerçants britanniques entrèrent dans la région. Leur nombre et leur influence augmentèrent avec l'aide de la puissante Compagnie du Nord-Ouest.
Enregistrement
Le traité de St. Peters de 1837 avec les Ojibwés a donné au gouvernement des États-Unis une grande étendue de terre dans ce qui est aujourd'hui le centre-nord du Wisconsin et le centre-est du Minnesota. Cela a ouvert la région à l'exploitation forestière. La rivière était importante pour faire flotter les grumes en aval vers les scieries qui les traitaient. Dans les années 1840, d'importantes scieries étaient situées à St. Croix Falls et à Marine on St. Dans les années 1850, Stillwater est devenue la principale destination du bois d'œuvre. Pendant cette période, la population de Stillwater a connu une croissance rapide. De nouvelles scieries ont été ouvertes et la ville a connu un afflux de capitaux, principalement des sociétés de bois basées à St. Louis. En 1856, la construction d'un site d'expansion a commencé à deux miles au nord de Stillwater. Il était utilisé pour retenir et trier les grumes flottant en aval. Le barrage a fonctionné pendant plus de cinquante ans. Le site du barrage de Sainte-Croix est aujourd'hui un lieu de repos en bordure de route et un site historique national le long de la route 95 du Minnesota.
Il y avait de vastes forêts de pins blancs dans la haute vallée de la rivière Sainte-Croix. Elles fournissaient les produits forestiers qui ont permis de construire les villes le long du lac Sainte-Croix, de Minneapolis et de Saint-Paul. La Sainte-Croix et les forêts des vallées du Red Cedar, du Chippewa et du Rum ont fourni les produits nécessaires à la construction des villes de Winona, Minnesota, Davenport, Iowa, Rock Island, Illinois et St.
L'industrie du bois a continué à se développer tout au long de la seconde moitié du XIXe siècle, les grandes coupes de bois au printemps ont mis en danger la navigation sur la rivière en amont de Stillwater. Les billots étaient souvent pris dans des embâcles aux endroits étroits de la rivière Sainte-Croix, près des chutes Sainte-Croix. En 1883, le blocus était si sévère qu'il fallut presque deux mois avant que le débit des grumes ne soit rétabli. À son apogée en 1890, l'exploitation forestière dans la vallée de la rivière Sainte-Croix produisait 450 000 000 de pieds-planche (1 100 000 m3) de bois d'œuvre et de grumes. L'industrie du bois s'est poursuivie jusqu'à ce que la dernière grande coupe de bois en 1912 marque la fin des riches forêts de pins blancs de la région.
C'est sur les rives de la Sainte-Croix, dans la ville de Stillwater, que l'État du Minnesota a été proposé pour la première fois en 1848.