Le 15e anniversaire du premier massacre de Woodsboro, les lycéennes Jenny Randall (Aimee Teegarden) et Marnie Cooper (Britt Robertson) sont attaquées et brutalement assassinées par une nouvelle Face de Fantôme, mais le frère de Jenny, Kyle Randall (Nick Palatas), réussit à s'échapper et à survivre.
Le lendemain, Sidney (Neve Campbell) et Jerry Prescott (Matthew Lillard) retournent à Woodsboro pour promouvoir le nouveau livre de Sidney avec leur publiciste Rebecca Walters (Alison Brie). Après la découverte de preuves dans la voiture de location de Sidney, Sidney, Jerry, sa petite amie Denise Thompson (Bonnie Somerville) et le vieil ami de Jerry, Douglas Harris (Paul Rudd), deviennent suspects dans les meurtres et doivent rester en ville jusqu'à ce que les meurtres soient résolus. La cousine de Sidney et Jerry, Jill (Emma Roberts), qui doit faire face à la trahison de son ex-petit ami, Trevor Sheldon (Nico Tortorella), reçoit un appel téléphonique menaçant de Face de Fantôme, tout comme son amie Olivia Morris (Marielle Jaffe). Jill et Olivia, ainsi que leur ami Kirby Reed (Hayden Panettiere) sont interrogés sur leurs appels par Dewey Riley (David Arquette) qui est maintenant le shérif, tandis qu'une de ses adjointes, Judy Hicks (Marley Shelton) l'assiste dans l'affaire. Pendant ce temps, la femme de Dewey, Gale Weathers-Riley (Courteney Cox), lutte contre son blocage de l'écriture et décide d'enquêter sur le meurtre à la place.
Sidney et Jerry restent avec Jill et leur tante Kate Roberts (Mary McDonnell) en compagnie de Kyle. Plus tard dans la nuit, Olivia, qui vit à côté de Jill et Kate, est attaquée et tuée par Face de Fantôme alors que Jill et Kirby regardent avec horreur. Sidney, Jerry, Douglas, Kyle et Jill se précipitent pour sauver Olivia, mais le tueur les blesse et s'enfuit ; Sidney, Jerry, Douglas, Kyle et Jill sont emmenés à l'hôpital. Dans le parking de l'hôpital, Face de Fantôme assassine Rebecca. Gale, qui tente de résoudre les meurtres, fait appel à deux fanatiques de cinéma du lycée, Charlie Walker (Rory Culkin) et Robbie Mercer (Erik Knudsen), qui expliquent que le tueur utilise les règles des remakes de films. Charlie conclut que le tueur va probablement frapper à une fête qui se tient ce soir-là.
Gale se rend à la fête pour enquêter. Face de fantôme la blesse mais s'enfuit à l'arrivée de Dewey. Dewey l'emmène à l'hôpital. Chez Jill, Sidney, Jerry, Douglas et Kyle découvrent que les policiers chargés de garder la maison sont morts. Ils découvrent également que Jill a quitté la maison et s'est rendue chez Kirby. Sidney, Jerry, Douglas et Kyle descendent le dire à Kate, mais le tueur apparaît, tue Kate et disparaît à nouveau. Après l'arrivée de l'adjointe Judy Hicks, Sidney, Jerry, Douglas et Kyle se précipitent chez Kirby pour sauver Jill par leurs propres moyens.
Jill, Kirby, Charlie, Robbie et Trevor sont chez Kirby lorsque Face de Fantôme apparaît et assassine un Robbie ivre. Sidney et Jerry arrivent à la maison. Kirby est obligé de répondre à des questions sur les films d'horreur pour sauver Charlie, qui est attaché à l'extérieur. Sidney, Jerry, Douglas et Kyle montent à l'étage pour trouver Jill, en promettant de retourner à Kirby. Après que Kirby ait répondu aux questions de Face de Fantôme, elle sort pour détacher Charlie, croyant qu'elle a gagné le jeu. Il la poignarde soudainement dans le ventre et se révèle être Face de Fantôme, avant de la laisser pour morte. Sidney, Jerry, Douglas et Kyle sont confrontés à Charlie et à une deuxième Face de Fantôme, qui se révèle être Jill. Jill explique que son mobile était la colère et la jalousie en raison de la célébrité dont Sidney et Jerry avaient bénéficié pour avoir survécu aux meurtres, et qu'ils ont l'intention de faire passer Trevor pour Face de Fantôme ; elle sort alors Trevor d'un placard et lui tire une balle dans la tête. Jill trahit ensuite Charlie et le tue lui aussi, pour l'épingler comme complice de Trevor et faire d'elle la seule survivante. Jill poignarde Sidney au ventre, puis tire sur Jerry à l'épaule après qu'il ait tenté de se venger d'elle, puis elle tire sur Douglas au bras et sur Kyle à la jambe et se mutile pour faire croire que Trevor l'a attaquée. Plus tard, Dewey, Judy et le reste de la police tombent sur le carnage.
Sidney, Jerry, Douglas, Kyle et Jill sont ensuite conduits à l'hôpital. Après avoir découvert que Sidney, Jerry, Douglas et Kyle avaient survécu, elle se rend dans la chambre d'hôpital de Sidney et Jerry et tente de les achever. Dewey, Gale, Douglas, Kyle et Judy interviennent, ayant été informés par un détail sur la blessure de Gale que Jill connaissait d'une manière ou d'une autre. Jill soumet les sauveteurs de Sidney et Jerry, ce qui donne à Sidney et Jerry l'occasion de lui tirer une balle dans la poitrine, la tuant finalement. Dewey appelle toutes les unités de police, alors que les journalistes des médias extérieurs confirment que Jill est "le nouveau Sidney Prescott", un titre qui serait de courte durée, et après la mort de Jill, Jerry demande Denise en mariage et elle accepte, Sidney, Douglas, Kyle, Judy, Gale et Dewey ont assisté au mariage de Jerry et Denise, et Denise est devenue Denise Thompson-Prescott. Six mois plus tard, Jerry et Denise ont deux enfants, George Thomas Prescott et Jennifer Georgia Prescott, et Sidney est devenu une tante des enfants de Jerry et Denise.
