L'Adoration des Rois Mages pour Santa Maria Novella, vers 1476, contient des portraits de Cosimo de' Medici ("le plus beau de tous ceux qui subsistent aujourd'hui pour sa vie et sa vigueur"), de son petit-fils Giuliano de' Medici, et du fils de Cosimo, Giovanni, qui ont été décrits de façon effusive par Vasari :
"La beauté des têtes dans cette scène est indescriptible, leurs attitudes sont toutes différentes, certaines de face, d'autres de profil, d'autres aux trois quarts, d'autres encore penchées, et de diverses autres manières, tandis que les expressions des assistants, jeunes et vieux, sont très variées, témoignant de la parfaite maîtrise du métier de l'artiste. Sandro montre en outre clairement la distinction entre les suites de chacun des rois. C'est une œuvre merveilleuse en couleur, en dessin et en composition".
En 1481, le pape Sixte IV le convoque avec d'éminents artistes florentins et ombriens qui avaient été appelés à peindre à fresque les murs de la Chapelle Sixtine. Le programme iconologique était la suprématie de la papauté. La contribution de Sandro a eu un succès modéré. Il rentre à Florence et "étant d'un esprit sophistique, il y écrit un commentaire sur une partie de Dante et illustre l'Enfer qu'il imprime, en y consacrant beaucoup de temps, et cette abstention de travail entraîne de graves troubles dans sa vie". Ainsi, Vasari caractérise le premier Dante imprimé (1481) avec les décorations de Botticelli ; il ne peut imaginer que le nouvel art de l'imprimerie puisse occuper un artiste. Quant au sujet, lorsque Fra Girolamo Savonarola se mit à prêcher le feu de l'enfer et la damnation, le sensible Sandro Botticelli devint l'un de ses adeptes, un piagnone quitta la peinture comme une vanité mondaine, brûla une grande partie de ses premières oeuvres, tomba dans la pauvreté, et serait mort de faim sans le tendre soutien de ses anciens mécènes.