Au début, Pompée disait qu'il pouvait vaincre César et lever des armées simplement en posant le pied sur le sol italien, mais au printemps 49 avant J.-C., César franchit le Rubicon et ses légions déferlent sur la péninsule. Pompée abandonne Rome et emmène ses légions au sud, vers Brundisium. Pompée avait l'intention de constituer son armée et de faire la guerre à César à l'est. Ni Pompée ni le Sénat ne pensaient emporter le vaste trésor avec eux, pensant probablement que César n'oserait pas le prendre pour lui. Il fut laissé dans le temple de Saturne lorsque César et ses forces entrèrent dans Rome.
Echappant de justesse à César en Brundisium, Pompée passe en Epire. Là, pendant la campagne d'Espagne de César, Pompée avait rassemblé une importante force en Macédoine, avec neuf légions plus des contingents des alliés romains à l'est. Sa flotte contrôlait l'Adriatique. Néanmoins, César réussit à passer en Epire en novembre 49 avant J.-C., et s'empare d'Apollonia.
Pompée a combattu César à la bataille de Dyrrhachium (48 av. J.-C.), au cours de laquelle César a perdu 1000 hommes et Pompée 2000. Comme il n'a pas poursuivi au moment de la défaite de César, Pompée a laissé passer l'occasion de détruire l'armée de César, beaucoup plus petite. Comme César lui-même l'a dit, "Aujourd'hui l'ennemi aurait gagné, s'il avait eu un commandant qui était un gagnant" (Plutarque, 65).
Selon Suétone, c'est à ce moment-là que César a dit que "cet homme (Pompée) ne sait pas comment gagner une guerre". Avec César sur le dos, les conservateurs dirigés par Pompée se sont enfuis en Grèce. César et Pompée ont eu leur dernier affrontement à la bataille de Pharsale en 48 avant JC. Les combats furent âpres pour les deux camps, et bien que l'on s'attendait à ce que Pompée gagne, en raison de l'avantage numérique, les brillantes tactiques et les capacités de combat supérieures des vétérans de César menèrent à une victoire pour César. Pompée rencontra sa femme Cornelia et son fils Sextus Pompée sur l'île de Mytilène. Il se demandait alors où aller ensuite. Il courut en Égypte.
Après son arrivée en Égypte, le sort de Pompée fut décidé par les conseillers du jeune roi Ptolémée XIII. Alors que Pompée attendait au large, ils discutèrent du coût de lui offrir un refuge avec César déjà en route pour l'Égypte ; l'eunuque du roi, Pothinus, l'emporta. Selon Plutarque, Cornélie regardait anxieusement depuis la trirème, tandis que Pompée partait dans un petit bateau avec quelques camarades, et se dirigeait vers une fête de bienvenue sur la côte égyptienne. Alors que Pompée descendait du bateau, il fut poignardé à mort par des hommes suivant les ordres de Pothinus.
Pompée est mort un jour après son 59e anniversaire. Son corps est resté sur le rivage, pour être incinéré par son fidèle affranchi Philippe sur les planches pourries d'un bateau de pêche. Sa tête et son sceau ont été présentés à César qui, selon Plutarque, a pleuré cette insulte à la grandeur de son ancien allié. César punit ses assassins et leurs co-conspirateurs égyptiens, mettant à mort Achille et Pothinus. Les cendres de Pompée furent finalement rendues à Cornélie, qui les transporta dans sa maison de campagne près d'Albe.
Cassius Dio décrit les réactions de César avec scepticisme. Il pense que les erreurs de jugement politique de Pompée, plutôt que sa trahison, ont été la cause de sa chute. Dans le récit de la guerre civile d'Appia, César fait enterrer la tête coupée de Pompée à Alexandrie, dans un terrain réservé à un nouveau temple de la déesse Némésis. Les fonctions divines de Némésis (~fate) incluaient la punition de l'orgueil (hubris). Pour Pline, l'humiliation de la fin de Pompée est mise en contraste avec sa tête surdimensionnée en forme de portrait, parsemée de perles, et portée en procession lors de son plus grand Triomphe.
