L'histoire se déroule sur Pandore, une lune d'une planète lointaine, en l'an 2154. Le film s'ouvre sur une bagarre entre Jake et un bar sur Terre avant qu'il ne se rende à Pandore. Pandora est une lune fictive ressemblant à la Terre dans un système planétaire lointain.
Certains humains ont voyagé de la Terre à Pandore parce que c'est une source d'un minéral très précieux appelé unobtanium. Le plus grand gisement de ce minéral se trouve sous un grand arbre que le peuple Na'vi local a nommé "Hometree" (kelutral en langue Na'vi). L'arbre est très important pour les Na'vi. Parker Selfridge (joué par Giovanni Ribisi) est le chef militaire de l'opération minière. Il fait appel à des marines pour la sécurité. Les marines doivent déplacer le peuple Na'vi avant de pouvoir commencer à exploiter l'unobtanium. Ils ont essayé de le faire à plusieurs reprises. Ils ont offert aux Na'vi des vêtements, une éducation, etc. mais aucun n'a réussi. Leur prochain plan est de faire sauter l'endroit.
Pandora est habitée par les Na'vi. Il s'agit d'une espèce d'humanoïde à peau bleue qui présente des caractéristiques félines. Physiquement, les Na'vi sont beaucoup plus forts et plus grands que les humains. Ils vivent en harmonie avec la nature et vénèrent une déesse mère appelée Eywa. Les scientifiques de Pandora veulent en savoir plus sur la culture des Na'vi. Pour ce faire, ils ont créé des "avatars". Les avatars sont des corps Na'vi modifiés avec de l'ADN humain. Ils sont contrôlés mentalement par des opérateurs humains. Ces avatars sont utilisés pour interagir avec le peuple Na'vi, pour essayer de créer la paix. Jake Sully (joué par Sam Worthington) est un marine paraplégique. Son frère était un scientifique formé pour être un opérateur d'avatars. Après la mort de son frère, Jake le remplace pour contrôler son avatar. Jake reçoit la mission de nouer des relations avec les Na'vi. Son but est de faire en sorte que les Na'vi s'éloignent de Hometree pour que les humains puissent y extraire le unobtanium. Pour ce faire, il doit devenir ami avec les Na'vi afin d'apprendre ce qu'il faut faire pour qu'ils se déplacent. Beaucoup de gens, comme Grace (jouée par Sigourney Weaver), une spécialiste des avatars, ne pensaient pas que Jake avait assez d'expérience et d'intelligence pour être utile. Lors d'une mission sous forme d'avatar, il se perd dans la jungle.
L'avatar de Jake est sauvé par Neytiri (Zoe Saldana), une femelle Na'vi. Neytiri emmène Jake à Hometree, où vit son clan, les Omaticaya. En tant que chamane, la mère de Neytiri s'intéresse à Jake. Elle demande à sa fille d'enseigner à Jake leur culture. Ensemble, Jake et Neytiri vivent de nombreuses aventures dans Pandore. Neytiri montre à Jake l'esprit que possède tout être vivant. Jake est respecté lorsqu'il vient pour la première fois chez les Na'vi. Ils l'appellent "le rêveur du ciel". Une fois qu'il a appris leur culture, il les impressionne tous et gagne leur respect. Il devient membre du clan Omaticaya et est considéré comme l'un d'entre eux. Au début, Neytiri ne l'aime pas. Leur amitié se forme à mesure qu'il devient plus habile et son égal. Ils s'accouplent sous l'arbre d'Eywa. Au début, le père de Neytiri en est fou. Au fil du temps, il l'accepte.
Le temps passe et Jake n'a pas réussi à faire bouger le peuple Na'vi. Park Selfridge voit cela. Il dit à Jake que cela a pris trop de temps et qu'ils vont bombarder Hometree. Jake essaie d'avertir le peuple Na'vi. Le peuple Na'vi pense qu'il les a trahis parce qu'il savait que cela allait arriver. Les Na'vi essaient de riposter mais leurs arcs et leurs flèches sont inutiles contre les Marines. L'Hometree est bombardé et des milliers de Na'vi meurent. Le père de Neytiri est l'un des morts. Jake et Grace ont échoué. Ils sont emprisonnés par la compagnie minière parce qu'ils se sont battus avec les Na'vi.
Avec l'aide d'une femme pilote de marine nommée Trudy (jouée par Michelle Rodriguez), ils s'échappent en hélicoptère. Ils se rendent dans une base voisine pour passer en mode avatar. Ils se rendent ensuite à Hometree pour voir les Na'vi. Jake dit aux Na'vi qu'ils doivent encore se battre. Il se joint à l'un des guerriers Na'vi pour les entraîner. Bientôt, d'autres Na'vi viennent défendre leur terre. Les marines choisissent de détruire les Na'vi plutôt que d'essayer de les déplacer. Beaucoup de gens pensent que ce n'était pas juste. Ils pensent que c'est inhumain. Ces gens ne sont pas écoutés et les Marines sont allés attaquer les Na'vi. Il y a une très grande bataille entre les Marines et les Na'vi. Quand il semble que les Marines vont gagner, beaucoup d'animaux de Pandore se joignent à la bataille. Ils se battent avec les Na'vi contre les Marines. Vers la fin de la bataille, Jake, dans son avatar, combat Parker Selfridge. Quand il est presque mort, Neytiri le sauve. Les Na'vi finissent par gagner mais beaucoup meurent. Après la bataille, les Marines sont renvoyés sur la planète Terre. Jake Sully est changé en avatar de façon permanente et devient le chef des Na'vi avec Neytiri.