Le LSD n'existe pas dans la nature, il doit donc être synthétisé chimiquement. Il a été inventé en 1938 par un chimiste suisse, Albert Hofmann, dans les laboratoires Sandoz en Suisse. Hofmann tentait de produire un nouveau stimulant circulatoire et respiratoire (un "analeptique"). Il a produit le LSD en raison de sa similarité avec le diéthylamide de l'acide nicotinique, un stimulant respiratoire connu.
Un jour de 1943, Hofmann a accidentellement mangé une petite quantité de LSD et a remarqué d'étranges motifs lumineux dans le ciel en rentrant chez lui. Il pensait que ce qu'il avait vécu était les effets de la drogue. Il en a ensuite essayé une plus grande quantité. Il a fini par avoir une réaction beaucoup plus forte qu'il ne l'avait prévu. Hofmann s'allongea sur un canapé, craignant de devenir fou à vie. Lorsqu'un voisin est venu, l'a trouvé en difficulté et est resté pour s'occuper de Hofmann, il a pu se calmer et a même dit qu'il commençait à apprécier les jeux de formes et de motifs colorés qui se produisaient derrière ses yeux fermés. Le lendemain, Hofmann a déclaré s'être réveillé frais et dispos, bien qu'un peu fatigué physiquement. Il a également noté que son petit-déjeuner était exceptionnellement délicieux ce matin-là.
Sandoz a commencé à offrir du LSD aux médecins et aux thérapeutes. Sandoz y voyait une aide pour les médecins et les thérapeutes afin qu'ils puissent avoir un aperçu de la façon dont une personne atteinte de maladie mentale pourrait voir le monde. On sait aujourd'hui que les effets du LSD sont très différents de ceux des maladies mentales délirantes, comme la schizophrénie. Pour leurs patients, c'était l'occasion de découvrir des sentiments et des pensées cachés, qui pouvaient être traités par une thérapie. Le LSD s'est révélé prometteur dans le traitement de problèmes tels que l'alcoolisme. Certains alcooliques qui ont essayé cette drogue ont constaté que leur besoin de boire de l'alcool a diminué ou a disparu. Ils comprenaient mieux pourquoi ils avaient abusé de l'alcool. Contrairement à d'autres drogues, le désir d'alcool n'a pas été remplacé par une envie de LSD. L'étude a montré un taux de réussite de 50 %, contre 10 % pour les méthodes "cold turkey", c'est-à-dire lorsque la personne cesse soudainement de boire de l'alcool complètement.
Aux États-Unis, la Central Intelligence Agency a testé le médicament sur des sujets pour différentes raisons. Le nom d'un de ces projets de test était MK-ULTRA. Les sujets ne savaient pas qu'on leur avait donné le médicament. Elle était utilisée dans les interrogatoires pour voir si elle pouvait faire dire la vérité aux gens ou leur faire se souvenir de choses qu'ils avaient oubliées. Elle était également utilisée pour convaincre les gens qu'ils devenaient fous, ou que des choses qui ne s'étaient pas vraiment passées, comme une invasion de l'espace, ou une prise de contrôle du pays par les communistes, ou que leur corps avait été transformé d'une manière ou d'une autre. La CIA a soi-disant estimé qu'il était important d'apprendre comment les citoyens ordinaires pourraient réagir à de telles choses si elles se produisaient. La drogue a parfois rendu les scénarios plus crédibles. Les effets de ces expériences étaient souvent néfastes pour les sujets, même des années plus tard, en raison de l'anxiété ou de la peur intense provoquée par la prise involontaire d'une drogue comme le LSD.
Le LSD est devenu populaire pour la première fois dans les années 1960. Un professeur de psychologie de Harvard, Timothy Leary, a alors commencé à encourager les gens à essayer cette drogue. Les étudiants de l'université participaient volontiers aux expériences sur le LSD. Ces expériences ont été réalisées par des psychologues et d'autres professionnels. Timothy Leary et deux de ses collaborateurs, Richard Alpert et Ralph Metzner, pensaient que les effets transformateurs de la drogue pouvaient être une sorte de "renaissance" des consommateurs, comme le proposent de nombreuses religions. Ils ont écrit un livre, The Psychedelic Experience, qui s'inspire du Livre des morts tibétain. Leary est finalement devenu bien connu dans le mouvement hippie des années 1960 pour son slogan sur le LSD : "Turn on, tune in, drop out". Les hippies étaient un mouvement contre-culturel. Un certain nombre de groupes de rock célèbres, dont les Beatles et les Grateful Dead, sont devenus connus pour leur utilisation du LSD, et même un nouveau type de musique rock, appelé "acid rock", est né de cet engouement.
Le LSD est rapidement devenu une drogue populaire en dehors de la profession médicale. De nombreuses personnes ont commencé à consommer ou à donner du LSD de manière occasionnelle. Les "fêtes acides" et les "tests à l'acide" sont devenus une mode sociale. La drogue était parfois glissée aux personnes sans qu'elles le sachent, souvent par le biais de punchs ou de boissons "dopées". Certains problèmes sont apparus, lorsque certains usagers occasionnels ont commencé à ressentir des effets secondaires, tels que des "flashbacks" et des symptômes psychotiques, bien que ces deux phénomènes soient rares. Parfois, des signes de dépression et d'instabilité ont été observés. En raison de la propagation de l'utilisation du LSD en dehors de la communauté médicale, le gouvernement américain a interdit le LSD (il est donc interdit de le fabriquer, de l'avoir ou de l'utiliser) en 1967. D'autres pays ont rapidement suivi.
