La ville a été nommée d'après le mot amérindien désignant la rivière Kaskaskia. Le site de Kaskaskia était un village amérindien depuis des milliers d'années. En 1703, des missionnaires jésuites français ont ouvert une mission. Ils voulaient changer la religion du peuple Illini (amérindien) en catholicisme. La première église de pierre a été construite en 1714. Les Français avaient également un poste de traite des fourrures dans le village. Les colons français sont venus pour cultiver et exploiter le plomb du côté du Missouri. En 1718, Kaskaskia devient la capitale de la Haute Louisiane et un fort, le Fort de Chartres, est construit. Dès le début, Kaskaskia fut une colonie franco-indienne, avec quelques Français et de nombreux Illinois et autres Amérindiens. En 1707, la population était d'environ 2 200 habitants. La plupart étaient des Illinois, qui vivaient quelque peu à l'écart des Européens. Des Français, des Amérindiens et de leurs descendants métis à Kaskaskia sont venus les voyageurs et les coureurs des bois. Ils exploraient et chassaient dans le pays du Missouri. Les Français voulaient faire du commerce avec toutes les tribus des Prairies et avec la colonie espagnole du Nouveau-Mexique. Cette idée horripile les Espagnols. L'explorateur Claude Charles Du Tisne établit des relations commerciales avec les Indiens des Plaines en 1719.
Le roi Louis XV a envoyé une cloche à Kaskaskia en 1741 pour son église. Pendant la domination française, Kaskaskia et les autres colonies agricoles du pays de l'Illinois ont joué un rôle important dans l'approvisionnement en blé et en maïs de la Basse-Louisiane, en particulier de la Nouvelle-Orléans. Au fil des ans, les fermiers ont envoyé des tonnes de farine vers le sud. Ces cultures de base ne pouvaient pas pousser sous le climat de la Louisiane.
En 1733, les Français ont construit le Fort Kaskaskia. Les Britanniques ont détruit le fort en 1763 pendant la guerre entre les Français et les Indiens. Après la guerre, la France a abandonné le territoire à l'est de la rivière. De nombreux francophones de Kaskaskia et d'autres villes coloniales se sont déplacés à l'ouest du Mississippi vers les colonies espagnoles de Haute Louisiane, notamment Ste Geneviève et St Louis.
Le 4 juillet 1778, pendant la Révolution américaine, la ville est prise par George Rogers Clark et sa force de 200 hommes dont le capitaine Leonard Helm. Ce fut l'une des batailles les plus occidentales de la Révolution. La paroisse a sonné la cloche de l'église en célébration, qui a depuis été appelée la "cloche de la liberté". La cloche est logée dans un bâtiment en brique près de l'église de l'Immaculée Conception. L'église en briques a été construite en 1843 dans le style français quadrillé.
En tant que centre de l'économie régionale, Kaskaskia a été la capitale du territoire de l'Illinois de 1809 jusqu'à ce que l'Illinois devienne un État en 1818. La Zaskaskie a continué à être la capitale de l'État jusqu'en 1819. Sa population maximale était d'environ 7 000 habitants avant que la capitale ne soit déplacée en 1819 à Vandalia. Bien que l'introduction des bateaux à vapeur sur le Mississippi ait favorisé l'économie des villes fluviales au XIXe siècle, leur utilisation a également eu des effets dévastateurs sur l'environnement. La perte d'arbres (déforestation) le long des rives du fleuve a été causée par les équipages des bateaux à vapeur qui coupaient des arbres pour alimenter les feux des moteurs. Les berges sont devenues instables et se sont effondrées dans l'eau.
Au début, la ville avait un bon site où se rejoignaient les rivières Kaskaskia et Mississippi. Mais de Saint-Louis à la jonction de l'Ohio, le Mississippi est devenu plus large et moins profond, avec des inondations plus graves. Une grande partie de Kaskaskia et d'autres villes coloniales françaises ont été perdues par les inondations et l'érosion. Après la grande inondation de 1844, Kaskaskia a été reconstruite au sud. Le site d'origine est devenu une île, entourée par le fleuve Mississippi. L'inondation de 1881 a détruit la ville originale, et le Mississippi s'est déplacé dans le chenal de la rivière Kaskia, passant à l'est au lieu de l'ouest de la ville. Certaines parties de la ville ont été reconstruites dans la nouvelle zone.
Comme le Mississippi continuait à couler dans son nouveau lit, de la terre a été déposée de sorte que le village s'est physiquement attaché à la rive ouest du fleuve, qui se trouve dans l'État du Missouri. Aujourd'hui, un bayou, l'ancien lit du fleuve, est régulièrement inondé. Il est traversé par un pont pour le trafic. En 1893, les habitants du village ont déménagé et reconstruit l'église de l'Immaculée Conception sur l'île de Kaskaskia.
En 1950, seules 112 personnes vivaient à Kaskaskia. En 1970, la population était tombée à 79 habitants, et elle a continué à baisser jusqu'à 33 en 1980. La ville a été inondée de neuf pieds d'eau par la grande inondation de 1993, qui a atteint les toits des bâtiments. En 2000, avec seulement neuf habitants, Kaskaskia était presque une ville fantôme et la communauté constituée la moins peuplée de l'État de l'Illinois.
