
L'Interstate 81 est une autoroute nord-sud située dans l'est des États-Unis. Elle va de Dandridge, Tennessee, au sud, à Wellesley Island, New York, au nord, soit une distance totale d'environ 1 375,81 km (854,89 miles). Il suit les Appalaches sur presque toute sa longueur.
L'Interstate 81 commence au Tennessee à l'Interstate 40 à Dandridge. Elle suit les Appalaches sur une grande partie de son parcours à travers le Tennessee et la Virginie, et dessert des villes telles que les villes jumelles de Bristol, Tennessee et Bristol, Virginie, Roanoke, Blacksburg, Lexington, Staunton, Harrisonburg et Winchester. À Harrisonburg, la I-81 traverse le campus de l'université James Madison. Elle suit son homologue plus ancienne, la route américaine 11, sur toute sa longueur en Virginie.
L'Interstate 81 pénètre brièvement dans la partie orientale de la Virginie occidentale et dessert la ville de Martinsburg. Elle traverse ensuite l'État du Maryland à l'un de ses points les plus étroits, en passant par la "Hub City" de Hagerstown où elle croise de nombreuses autres routes.
L'Interstate 81 forme un important corridor nord-sud à travers l'État de Pennsylvanie, desservant les arrondissements de Chambersburg et de Carlisle, où il rejoint l'autoroute de Pennsylvanie. Mais la I-81 n'a pas d'échangeur direct avec elle (les automobilistes doivent utiliser l'US 11 pour se connecter). Autour de la capitale de l'État de Harrisburg, l'itinéraire forme la section nord-est du Capital Beltway de la Pennsylvanie. La route se dirige ensuite vers le nord-est, vers la vallée du Wyoming, où elle dessert les villes de Wilkes-Barre et de Scranton, puis se dirige vers le nord, à travers la région des Endless Mountains, vers la frontière de l'État. Bien qu'elle soit indiquée comme une autoroute nord-sud, elle est nettement nord-est/sud-ouest et parfois est-ouest dans tout l'État.
L'Interstate 81 entre dans l'État de New York près de Binghamton. Elle suit la route américaine 11 dans une direction nord-sud, en traversant une grande partie de l'État. Elle dessert les villes de Syracuse (où elle croise le New York State Thruway) et Watertown. La route se termine à la frontière canadienne au pont des Mille-Îles, où elle traverse le fleuve Saint-Laurent, en continuant comme un court raccordement, la route 137, qui dessert la promenade des Mille-Îles et l'autoroute 401.
L'Interstate 81 Corridor Coalition, une coalition de six États, a été organisée pour traiter les problèmes le long de l'Interstate 81, tels que la circulation des camions et la pollution de l'air. Depuis le 15 octobre 2008, cette commission s'est réunie à deux reprises.


