Au début du film, l'armée américaine fait des essais d'armes dans le Nevada en 1957. Il est alors révélé que les Soviétiques ont pris le contrôle d'une partie de l'armée et abattent quelques agents de sécurité. Un groupe d'hommes soviétiques et l'agent Irina Spalko sortent alors Indiana Jones de la voiture et lui font récupérer un objet qu'il a trouvé il y a dix ans. Il trouve la boîte et tente de s'échapper, mais son ami Mac se retourne contre lui. Après s'être échappé, il se retrouve dans une fausse ville. L'armée américaine fait alors exploser une bombe atomique. Jones entre dans un réfrigérateur et survit à peine.
Parce que Jones a été l'ami de Mac pendant longtemps, le gouvernement américain pense que Jones pourrait être un communiste. Le lendemain, au Marshall College (où Jones enseigne), le doyen en chef l'informe qu'il est en "congé" et que le doyen a démissionné afin de protéger Jones. Jones fait ses valises et quitte New York. Mais avant qu'il ne puisse partir, un jeune homme du nom de Mutt Williams vient le voir et lui montre une lettre. Williams dit que Harold Oxley, un des vieux amis de Jones, a été kidnappé. Plus tard, ces personnes ont enlevé la mère de Williams, Mary, et les tueront toutes les deux si le crâne de cristal ne peut être retrouvé.
Jones lit la lettre et le puzzle et dit qu'Oxley faisait référence à Cuzco, au Pérou. Jones et Williams s'y rendent en avion, où Jones apprend qu'Oxley a été mis en prison il y a quelques mois. Dans la prison, Oxley a gratté quelques dessins. Jones et Williams se dirigent vers une tombe où ils croient que Francisco de Orellana est enterré ; la légende raconte qu'il a trouvé le crâne de cristal mais qu'il n'a jamais été retrouvé. Ils trouvent le crâne et ne montent que pour trouver Mac et quelques Soviétiques qui pointent des armes sur eux.
Tous s'envolent vers un nouveau camp dans la jungle. Spalko raconte à Jones qu'elle croit que le crâne a été fabriqué par des extraterrestres et qu'il détient un grand pouvoir. Là, Jones découvre que "Mary Williams" est en fait Marion Ravenwood, son ancienne amante. Il trouve également Oxley, qui est fou, qui divague et qui est incapable de prononcer une phrase complète. Jones découvre ce que dit Oxley. Alors que les Soviétiques et Jones se demandent où aller, Williams allume un feu et tente de les faire fuir. Jones et Ravenwood tombent dans des sables mouvants et commencent à couler. Alors qu'ils coulent, Ravenwood dit à Jones que le vrai nom de Williams est Henry Jones III et qu'il est le fils de Jones. Williams utilise un serpent pour les faire sortir du bac à sable. Ils sont recapturés.
Le jour suivant, les Soviétiques commencent à détruire la forêt alors qu'ils cherchent à atteindre le temple d'Aktor, la zone indiquée par Oxley. Jones lâche ses cordes et s'empare d'une des voitures, entamant une longue course-poursuite dans la jungle. A la fin, ils trouvent la zone, l'endroit où le crâne de cristal doit être rendu. Mac rejoint le groupe comme un bon gars, mais en réalité il n'est toujours pas bon, et laisse des petits feux rouges clignotants en guise de piste pour que les Soviétiques plus lents puissent trouver où Jones et son groupe se trouvaient.
Dans une tombe de chambre, Jones et son groupe trouvent 13 squelettes de cristal, dont un avec un crâne manquant. Spalko enlève le crâne à Oxley et le remet à sa place. Le temple commence à s'effondrer. Spalko veut tout savoir sur le monde mais elle en sait vite trop et explose. Jones et son groupe commencent à s'échapper. Jones s'arrête pour essayer de récupérer Mac, mais Mac dit que c'est bon et se laisse emporter. Après avoir quitté le temple, Jones voit le temple s'effondrer et se révèle être une soucoupe volante. De retour chez lui, Jones devient le doyen associé du Marshall College. Ravenwood et lui se marient.
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