Le royaume hittite a atteint son zénith sous le règne de Suppiluliuma I (~1350-1322). Le royaume de Mitanni, ravagé par la guerre civile, ne put résister aux assauts des Hittites. Suppiluliuma a rapidement attaqué le cœur de Mitanni, capturant et pillant la capitale de Mitanni, Washshuganni. Il se tourna ensuite vers l'ouest, traversa l'Euphrate et s'empara de tous les royaumes syriens qui étaient les vassaux des Mitanni, y compris Alep, Mukish, Niya, Qatna, Upi (Upina) et Cadès. D'autres royaumes tels que Ugarit et Amurru (un vassal égyptien) devinrent volontairement des états vassaux des Hittites.
Lorsque les hostilités ont repris avec Mitanni, Tulipinu, le fils de Suppiluliuma et vice-roi d'Alep, a envahi Carchemish mais n'a pas pu prendre la ville. Suppiluliuma a rencontré son fils et a ensuite envahi la Syrie lui-même, assiégeant la ville de Carchemish. Suppiluliuma a brisé le siège le huitième jour, installant son fils Piyassili comme vice-roi du royaume. Avec ses fils comme vice-roi d'Alep et de Carchemish, Suppiluliuma avait cimenté sa domination sur la Syrie et mis fin à l'empire de Mitanni. Le roi de Mitanni fut assassiné peu après.
Le prince assassiné
À la mort de Toutankhamon, le pharaon égyptien, sa veuve demanda à épouser un des fils de Soupiluliuma. Il accepta et envoya son fils Zannanza en Egypte pour épouser la reine. Cependant, Zannanza fut assassiné en route pour l'Égypte. Suppiluliuma était furieux et blâma le nouveau pharaon égyptien Ay pour la mort de son fils. Une armée hittite sous le commandement du prince héritier Arnuwanda envahit le territoire égyptien depuis la Syrie, pillant et faisant de nombreux prisonniers. Ces prisonniers ont apporté avec eux un fléau qui a ravagé le royaume hittite et qui s'est poursuivi pendant une bonne partie du règne de Mursili et a peut-être tué Suppiluliuma lui-même.
Mursili II
Mursili II était jeune et inexpérimenté, mais il s'est révélé être un roi fort. Dans les premières années de son règne, il a mené des campagnes punitives contre plusieurs royaumes. En Syrie, le roi Nuhashshi Tette s'est rebellé et a été rejoint par les troupes égyptiennes. Les troubles en Syrie ont continué lorsque les frères de Mursili, Tulipinu et Piyassili, sont morts tous les deux. La perte de ses vice-rois syriens a conduit à la rébellion et même à l'invasion de Carchemish par l'Assyrie. Laissant ses généraux s'occuper de la Syrie et de Haysa, Mursili envahit Carchemish et expulse les Assyriens. Plus tard sous son règne, Mursili II fit campagne contre les Kaska et reprit une fois de plus la ville sainte hittite de Ninive. Il a également vaincu de manière décisive le roi de Tummanna.
