Moscou, 1924. Après une terrible journée, un chien errant pense à sa malchance de vivre dans les rues de Moscou. Puis, à sa grande surprise, le chirurgien à succès Filip Filippovich Preobrazhensky arrive et offre au chien un morceau de saucisse. Heureux, le chien suit Filip jusqu'à son appartement, où on lui donne un nom de chien de réserve, Sharik.
À la maison, Sharik fait la connaissance de la famille du Dr Preobrazhensky, qui comprend le docteur Bormenthal, l'étudiant et le protégé du professeur, ainsi que deux servantes. Malgré l'anticommunisme virulent du professeur, son traitement médical fréquent des dirigeants du Parti le rend intouchable. Il refuse de réduire la taille de son appartement de sept pièces et traite avec mépris les bolcheviks du comité du logement. Impressionné par son nouveau maître, Sharik se glisse facilement dans le rôle du "chien d'un gentleman".
Une fois que la santé de Sharik s'est améliorée, le professeur se prépare à l'opérer. Sharik est traîné par la peau du cou dans le laboratoire. Là, il est mis sous sédatif et une opération commence. Avec l'aide de Bormenthal, le professeur lui donne une hypophyse humaine et des testicules humains.
Dans les semaines qui suivent l'opération, le ménage est stupéfait alors que Sharik commence à se transformer en un humain incroyablement mal tenu. Dans la foulée, le professeur et Bormenthal tentent patiemment d'enseigner à Sharikov l'étiquette de base. Au lieu de cela, Sharikov se moque de l'idée que les bonnes manières sont des reliques du tsarisme. Il insiste sur le fait qu'il est préférable de se comporter, comme il le dit, "naturellement". En conséquence, Sharikov maudit devant les femmes, refuse de se raser et s'habille comme un plouc.
Pendant ce temps, Sharikov transforme la vie du professeur en un véritable enfer. Il est pris en train de tenter de violer une des servantes. Enragé, Bormenthal bat Sharikov et le force à s'excuser. Furieux, Sharikov quitte l'appartement et reste absent pendant plusieurs jours.
Plus tard, Bormenthal supplie le professeur de l'autoriser à administrer de l'arsenic à Sharikov, le traitant d'homme au "cœur de chien". Le professeur est horrifié et ordonne à Bormenthal de ne pas "calomnier le chien". Il explique que les parties du corps humain, qui proviennent d'un ivrogne, sont responsables de tous les défauts de Sharikov. Bormenthal suggère alors de refaire l'opération, en utilisant le corps d'un génie. Le professeur refuse à nouveau, expliquant que l'opération était destinée à améliorer la race humaine. Rompant avec ses anciennes croyances, le Professeur admet que toute paysanne pourrait donner naissance à un génie et que l'eugénisme est une perte de temps. En conclusion, le professeur refuse de permettre le meurtre de Sharikov ou d'annuler l'opération, qui pourrait facilement le tuer lui aussi.
Peu après, Sharikov revient, expliquant qu'il a obtenu un emploi de l'État soviétique. Il passe maintenant sa journée de travail à étrangler des chats vagabonds, dont la fourrure sert à imiter celle des écureuils. Peu après, Sharikov ramène à la maison une collègue de travail qu'il présente au professeur comme sa nouvelle épouse de droit commun.
Au lieu de leur donner leur propre chambre, comme le demande Sharikov, le professeur prend la femme à part et lui explique que Sharikov est le produit d'une expérience de laboratoire qui a mal tourné. La femme, qui avait cru que Sharikov était un vétéran de l'Armée rouge blessé pendant la guerre civile russe, quitte l'appartement en larmes. Plein de haine, Sharikov menace de la renvoyer. Bormenthal frappe à nouveau Sharikov et lui fait promettre de ne rien faire de tel.
Le lendemain, un haut responsable du Parti arrive et annonce au Professeur que Charikov l'a dénoncé à la police secrète, la Tcheka. Expliquant que rien ne lui arrivera en raison de la méfiance de l'État à l'égard de Charikov, le responsable du Parti s'en va. Lorsque Sharikov revient, le professeur et Bormenthal lui ordonnent de quitter définitivement l'appartement. Au lieu de cela, Sharikov refuse et dégaine un revolver. Enragés, le professeur et Bormenthal se jettent sur lui.
Cette nuit-là, un silence sinistre règne dans l'appartement et les lumières restent allumées pendant de nombreuses heures après le coucher. Les jours suivants, le professeur et Bormenthal semblent beaucoup plus détendus qu'à tout autre moment avant l'arrivée de Sharikov. Finalement, la police arrive avec un mandat de perquisition. Ils demandent à voir Sharikov. Sans être intimidé, le professeur ordonne à Bormenthal de convoquer Sharikov, qui se transforme peu à peu en chien. Le professeur explique que cette transformation est un phénomène naturel, bien qu'il soit évident pour le lecteur que Bormenthal et lui ont simplement effectué l'opération inverse. La police s'en va.
Dans la foulée, le Sharik, entièrement canin, reprend avec bonheur son statut de chien de gentleman. Cependant, il est bientôt terrifié de voir le professeur ramener un cerveau humain et enlever la glande pituitaire...
