Réaction de Grignard

L'ajout du réactif de Grignard à un carbonyle se fait généralement par un état de transition cyclique à six membres.

Cependant, avec les réactifs de Grignard à encombrement stérique, la réaction peut se faire par transfert d'un seul électron.

Les réactions de Grignard ne fonctionneront pas en présence d'eau ; l'eau entraîne une décomposition rapide du réactif. Ainsi, la plupart des réactions de Grignard se produisent dans des solvants tels que l'éther diéthylique anhydre ou le tétrahydrofuranne (THF), car l'oxygène de ces solvants stabilise le réactif au magnésium. Le réactif peut également réagir avec l'oxygène présent dans l'atmosphère. Cela permet d'insérer un atome d'oxygène entre la base de carbone et le groupe des halogénures de magnésium. Habituellement, cette réaction latérale peut être limitée par les vapeurs de solvants volatils qui déplacent l'air au-dessus du mélange réactionnel. Cependant, les chimistes peuvent effectuer les réactions dans des atmosphères d'azote ou d'argon. Dans les réactions à petite échelle, les vapeurs de solvant n'ont pas assez d'espace pour protéger le magnésium de l'oxygène.

Les réactifs de Grignard sont formés par l'action d'un halogénure d'alkyle ou d'aryle sur le magnésium métal. La réaction est conduite en ajoutant l'halogénure organique à une suspension de magnésium dans un éther, ce qui fournit les ligands nécessaires pour stabiliser le composé organomagnésien. Les solvants typiques sont l'éther diéthylique et le tétrahydrofuranne. L'oxygène et les solvants protiques tels que l'eau ou les alcools ne sont pas compatibles avec les réactifs de Grignard. La réaction se déroule par transfert d'un seul électron.

R-X + Mg → R-X-- + Mg-+

R-X-- → R- + X-

X- + Mg-+ → XMg-

R- + XMg- → RMgX

Les réactions de Grignard commencent souvent lentement. Tout d'abord, il y a une période d'induction pendant laquelle le magnésium réactif est exposé aux réactifs organiques. Après cette période d'induction, les réactions peuvent être très exothermiques. Les bromures et iodures d'alkyle et d'aryle sont des substrats courants. Les chlorures sont également utilisés, mais les fluorures sont généralement non réactifs, sauf avec du magnésium spécialement activé, comme le magnésium de Rieke.

De nombreux réactifs de Grignard, tels que le chlorure de méthylmagnésium, le bromure de phénylmagnésium et le bromure d'allylmagnésium sont disponibles dans le commerce sous forme de solutions de tétrahydrofuranne ou d'éther diéthylique.

En utilisant l'équilibre de Schlenk, les réactifs de Grignard forment des quantités variables de composés diorganomagnésiens (R = groupe organique, X = halogénure) :

2 RMgX _R2Mg + MgX2

Initiation

De nombreuses méthodes ont été développées pour déclencher les réactions de Grignard qui sont lentes à démarrer. Ces méthodes affaiblissent la couche de MgO qui recouvre le magnésium. Elles exposent le magnésium à l'halogénure organique pour déclencher la réaction qui donne le réactif de Grignard.

Les méthodes mécaniques comprennent le broyage des morceaux de Mg in situ, l'agitation rapide ou l'utilisation d'ultrasons (sonication) de la suspension. L'iode, l'iodure de méthyle et le 1,2-dibromoéthane sont des agents d'activation couramment utilisés. Les chimistes utilisent le 1,2-dibromoéthane car son action peut être contrôlée par l'observation de bulles d'éthylène. De plus, les produits secondaires sont inoffensifs :

Mg + BrC2H4Br → _C2H4 + MgBr2

La quantité de Mg consommée par ces agents activateurs est généralement insignifiante.

L'ajout d'une petite quantité de chlorure mercurique amalgamera la surface du métal, lui permettant de réagir.

Production industrielle

Les réactifs de Grignard sont produits dans l'industrie pour être utilisés sur place ou pour être vendus. Comme dans le cas des essais en laboratoire, le principal problème est celui de l'initiation. Une partie d'un lot précédent de réactif de Grignard est souvent utilisée comme initiateur. Les réactions de Grignard sont exothermiques ; cette exothermie doit être prise en compte lorsqu'une réaction est transposée du laboratoire à l'usine de production.

Réactions avec les composés carbonylés

Les réactifs de Grignard réagiront avec une variété de dérivés carbonylés.

L'application la plus courante est l'alkylation des aldéhydes et des cétones, comme dans cet exemple :

Notez que la fonction acétal (un carbonyle masqué) ne réagit pas.

Ces réactions impliquent généralement un traitement acide à base d'eau (aqueuse), bien que cela soit rarement démontré dans les schémas de réaction. Dans les cas où le réactif de Grignard s'ajoute à un aldéhyde ou une cétone prochiral, le modèle de Felkin-Anh ou la règle de Cram permet généralement de prédire quel stéréo-isomère se formera.

Réactions avec d'autres électrophiles

En outre, les réactifs de Grignard réagiront avec les électrophiles.

Un autre exemple est la fabrication du salicylaldéhyde (non illustré ci-dessus). Tout d'abord, le bromoéthane réagit avec le Mg dans l'éther. Deuxièmement, le phénol contenu dans le THF convertit le phénol en Ar-OMgBr. Troisièmement, le benzène est ajouté en présence de poudre de paraformaldéhyde et de triéthylamine. Quatrièmement, le mélange est distillé pour éliminer les solvants. Ensuite, on ajoute 10 % de HCl. Le salicylaldéhyde sera le produit principal tant que tout est très sec et dans des conditions inertes. La réaction fonctionne également avec l'iodoéthane au lieu du bromoéthane.

Formation de liens avec B, Si, P, Sn

Le réactif de Grignard est très utile pour former des liaisons carbone-hétéroatome.

Réactions de couplage carbone-carbone

Un réactif de Grignard peut également être impliqué dans des réactions de couplage. Par exemple, le bromure de nonylmagnésium réagit avec le p-chlorobenzoate de méthyle pour donner de l'acide p-nonylbenzoïque, en présence de Tris(acétylacétonato)fer(III), souvent symbolisé par Fe(acac)_3, après traitement avec NaOH pour hydrolyser l'ester, comme illustré ci-dessous. Sans le Fe(acac)₃, le réactif de Grignard attaquerait le groupe ester sur l'halogénure d'aryle.

Pour le couplage des halogénures d'aryle avec l'aryle Grignards, le chlorure de nickel dans le tétrahydrofuranne (THF) est également un bon catalyseur. En outre, un catalyseur efficace pour le couplage des halogénures d'alkyle est le tétrachlorocuprate de dilithium (Li2CuCl4), préparé en mélangeant du chlorure de lithium (LiCl) et du chlorure de cuivre(II) (CuCl2) dans le THF. Le couplage Kumada-Corriu donne accès à des styrènes [substitués].

Oxydation

L'oxydation d'un réactif de Grignard par l'oxygène se fait par un intermédiaire radical en hydroperoxyde de magnésium. L'hydrolyse de ce complexe donne des hydroperoxydes et la réduction avec un équivalent supplémentaire du réactif de Grignard donne un alcool.

Une réaction de Grignards avec l'oxygène en présence d'un alcène produit un alcool éthylénique étendu. Ceux-ci sont utiles pour synthétiser des composés plus importants. Cette modification nécessite des réactifs de Grignard à base d'aryle ou de vinyle. L'ajout du seul Grignard et de l'alcène ne provoque pas de réaction, ce qui montre que la présence d'oxygène est essentielle. Le seul inconvénient est l'exigence d'au moins deux équivalents de réactif de Grignard dans la réaction. On peut y remédier en utilisant un système de Grignard double avec un réactif de Grignard réducteur bon marché tel que le bromure de n-butylmagnésium.

Substitution nucléophile aliphatique

Les réactifs de Grignard sont des nucléophiles dans des substitutions aliphatiques nucléophiles par exemple avec des halogénures d'alkyle dans une étape clé de la production industrielle de Naproxen :

Élimination

Dans la synthèse des oléfines de Boord, l'ajout de magnésium à certains β-haloethers entraîne une réaction d'élimination de l'alcène. Cette réaction peut limiter l'utilité des réactions de Grignard.

La dégradation de Grignard à un moment donné était un outil d'identification (élucidation) de la structure dans lequel un RMgBr de Grignard formé à partir d'un bromure d'hétéroaryle HetBr réagit avec l'eau pour donner Het-H (brome remplacé par un atome d'hydrogène) et MgBrOH. Cette méthode d'hydrolyse permet de déterminer le nombre d'atomes d'halogène dans un composé organique. Dans l'usage moderne, la dégradation de Grignard est utilisée dans l'analyse chimique de certains triacylglycérols.

Un exemple de la réaction de Grignard est une étape clé dans la production industrielle du tamoxifène. (Le tamoxifène est actuellement utilisé pour le traitement du cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs chez les femmes) :

• Réaction de Wittig
• Réaction de Barbier
• Synthèse des aldéhydes Bodroux-Chichibabine
• Réaction de Fujimoto-Belleau
• Réactifs à base d'organolithium
• Réaction de Sakurai