Après l'éclatement du Gondwana à la fin du Mésozoïque, l'Amérique du Sud a passé la plus grande partie de l'ère caïnozoïque comme un continent insulaire.
Son "splendide isolement" a permis à la faune d'évoluer vers de nombreuses formes que l'on ne trouve nulle part ailleurs sur terre et dont la plupart sont aujourd'hui éteintes.
Les premiers mammifères
Les mammifères endémiques étaient initialement constitués de métathériens (dont des marsupiaux, des xénarthrans et un groupe diversifié d'ongulés sud-américains).
Les marsupiaux semblent avoir voyagé de l'Amérique du Sud vers l'Australasie en passant par l'Antarctique à la fin du Crétacé ou au début du Tertiaire.
Les ratites (parents des tinamous d'Amérique du Sud) ont probablement migré par cette route à peu près au même moment, en direction de l'Australie/Nouvelle-Zélande.
Les autres taxons qui peuvent s'être dispersés par la même voie (si ce n'est en volant ou en faisant du rafting) sont les perroquets, les tortues chelidées et les tortues méiolaniidées (éteintes).
Un marsupial sud-américain vivant, le petit Monito del Monte, est plus proche des marsupiaux australiens que des autres marsupiaux sud-américains. Comme il s'agit du marsupial australien le plus "basal" (= primitif) que nous connaissions, son groupe a probablement évolué en Amérique du Sud et a ensuite colonisé l'Australie.
Un fossile de monotreme de Patagonie, ressemblant à un ornithorynque, vieux de 61 millions d'années, pourrait être un immigrant australien.
En Amérique du Sud, les marsupiaux comprennent les didelphimorphes (opossums), les musaraignes opossums et plusieurs autres petits groupes.
Prédateurs
Les borhyaénides et le Thylacosmilus à dents de sabre étaient autrefois considérés comme des marsupiaux. Ce sont des métathériens sparassodont, le groupe frère des marsupiaux. Les sparassodontes étaient les seuls mammifères sud-américains à se spécialiser comme carnivores. Leur relative inefficacité a laissé des possibilités aux prédateurs non mammifères d'être plus importants que d'habitude (comme c'est le cas en Australie).
Les sparassodontes partageaient les niches écologiques des grands prédateurs avec les redoutables "oiseaux de terreur" (phorusrhacides), dont les plus proches parents (vivants) sont les seriemas. Les crocodiliens ziphodontes terrestres étaient également présents au moins jusqu'au Miocène moyen. Certains des crocodiliens aquatiques d'Amérique du Sud ont atteint des tailles monstrueuses, avec des longueurs allant jusqu'à 12 m.
Dans le ciel de l'Amérique du Sud de la fin du Miocène (il y a 6 Ma), le plus grand oiseau volant connu, le teratorn Argentavis, d'une envergure de 6 m ou plus, qui a peut-être vécu en partie sur les restes de la tuerie de Thylacosmilus, a pris son envol.
Les herbivores du futur
Les Xenarthrans sont un curieux groupe de mammifères qui ont développé des adaptations morphologiques pour des régimes alimentaires spécialisés très tôt dans leur histoire.
En plus de ceux qui existent encore aujourd'hui (tatous, fourmiliers et paresseux des arbres), une grande diversité de plus grands types étaient présents, dont les pampatheres, les glyptodontes ressemblant à des ankylosaures, divers paresseux au sol, dont certains atteignaient la taille d'un éléphant (par exemple le Mégatherium), et même des paresseux semi-aquatiques.
Les ongulés et les litoptères avaient de nombreuses formes étranges, quelques exemples d'évolution convergente.
Les deux groupes ont commencé à évoluer au Paléocène inférieur, probablement à partir de la souche de condylarthes, se sont diversifiés, ont diminué avant le grand échange et se sont éteints à la fin du Pléistocène. Les pyrotheres et les astrapothères étaient également étranges mais moins diversifiés et ont disparu plus tôt, bien avant l'échange.
La faune nord-américaine était une euthérie nordique typique (complétée par des proboscides afrotheriens).