Les banques ont signé avec les monarques de Kansas City de la Ligue négro-américaine en 1950. Il a fait irruption dans les ligues majeures en 1953 avec les Cubs de Chicago. Il a été leur premier joueur noir. Il a joué pour les Cubs pendant toute sa carrière. Il a commencé à l'arrêt-court, puis est passé à la première base en 1962.
En 1955, il a établi le record des home runs en grand chelem en une seule saison avec cinq. Ce record est resté en vigueur pendant plus de trente ans.
Banks a remporté le prix du meilleur joueur de la Ligue nationale à deux reprises, en 1958 et 1959. Il est devenu le premier shortstop de l'histoire de la Ligue nationale à remporter le prix du joueur le plus utile au cours de deux saisons consécutives.
Le 12 mai 1970, au Wrigley Field de Chicago, Banks réalise son 500ème home run en carrière. Banks a terminé sa carrière avec 512 home runs, et ses 277 homers en tant qu'arrêt-court ont été les plus nombreux jamais réalisés au moment de sa retraite. (Cal Ripken, Jr. détient désormais le record du plus grand nombre de homers en tant qu'arrêt-court avec 345). Banks détient les records des Cubs pour les parties jouées (2 528), les frappes au bâton (9 421), les frappes en dehors des bases (1 009) et le total des bases (4 706).
Au cours de la carrière de Banks, l'équipe des Cubs a souvent mal joué. Ils ont commencé à mieux jouer vers la fin de sa carrière, mais ils n'ont jamais atteint les éliminatoires. Banks détient le record de la Major League pour la plupart des matchs joués sans participation aux éliminatoires (2 528).