L'ADN a été isolé pour la première fois (extrait de cellules) par le médecin suisse Friedrich Miescher en 1869, alors qu'il travaillait sur les bactéries du pus dans les bandages chirurgicaux. La molécule a été trouvée dans le noyau des cellules et il l'a donc appelée nucléine.
En 1928, Frederick Griffith a découvert que les traits de la forme "lisse" du pneumocoque pouvaient être transférés à la forme "rugueuse" de la même bactérie en mélangeant des bactéries "lisses" tuées avec la forme "rugueuse" vivante. Ce système a fourni la première suggestion claire que l'ADN porte l'information génétique.
L'expérience Avery-MacLeod-McCarty a identifié l'ADN comme le principe de transformation en 1943.
Le rôle de l'ADN dans l'hérédité a été confirmé en 1952, lorsque Alfred Hershey et Martha Chase, dans l'expérience Hershey-Chase, ont montré que l'ADN est le matériel génétique du bactériophage T2.
Dans les années 1950, Erwin Chargaff a découvert que la quantité de thymine (T) présente dans une molécule d'ADN était à peu près égale à la quantité d'adénine (A) présente. Il a constaté que la même chose s'applique à la guanine (G) et à la cytosine (C). Les règles de Chargaff résument cette constatation.
En 1953, James D. Watson et Francis Crick ont proposé dans la revue Nature ce qui est maintenant accepté comme le premier modèle correct de structure de l'ADN à double hélice. Leur modèle moléculaire à double hélice de l'ADN était alors basé sur une seule image de diffraction des rayons X "Photo 51", prise par Rosalind Franklin et Raymond Gosling en mai 1952.
Des preuves expérimentales soutenant le modèle de Watson et Crick ont été publiées dans une série de cinq articles dans le même numéro de Nature. Parmi ceux-ci, l'article de Franklin et Gosling était la première publication de leurs propres données de diffraction des rayons X et de leur méthode d'analyse originale qui soutenait en partie le modèle de Watson et Crick ; ce numéro contenait également un article sur la structure de l'ADN par Maurice Wilkins et deux de ses collègues, dont l'analyse et les modèles de rayons X de l'ADN-B in vivo soutenaient également la présence in vivo des configurations d'ADN à double hélice telles que proposées par Crick et Watson pour leur modèle moléculaire d'ADN à double hélice dans les deux pages précédentes de Nature. En 1962, après la mort de Franklin, Watson, Crick et Wilkins ont reçu conjointement le prix Nobel de physiologie ou de médecine. À l'époque, les prix Nobel n'étaient décernés qu'à des lauréats vivants. Un débat se poursuit pour savoir qui devrait recevoir le mérite de cette découverte.
En 1957, Crick a expliqué la relation entre l'ADN, l'ARN et les protéines, dans le dogme central de la biologie moléculaire.
La façon dont l'ADN a été copié (le mécanisme de réplication) est apparue en 1958 grâce à l'expérience de Meselson-Stahl. D'autres travaux de Crick et de ses collègues ont montré que le code génétique était basé sur des triplets de bases ne se chevauchant pas, appelés codons. Ces découvertes représentent la naissance de la biologie moléculaire.
La manière dont Watson et Crick ont obtenu les résultats de Franklin a fait l'objet de nombreux débats. Crick, Watson et Maurice Wilkins ont reçu le prix Nobel en 1962 pour leurs travaux sur l'ADN - Rosalind Franklin était morte en 1958.
