L'Université du Michigan a été créée à Detroit en 1817 sous le nom de Catholepistemiad, ou Université du Michigan, par le gouverneur et les juges du territoire du Michigan. Ann Arbor avait réservé 40 acres (16 ha) qu'elle espérait voir devenir le site d'une nouvelle capitale d'État, mais elle a donné ce terrain à l'université lorsque Lansing a été choisie comme capitale de l'État. L'université a déménagé à Ann Arbor en 1837. Les 40 acres d'origine sont devenus une partie du campus central actuel. Les premiers cours à Ann Arbor ont eu lieu en 1841, avec six étudiants de première année et un étudiant de deuxième année, enseignés par deux professeurs ou enseignants. Onze étudiants ont obtenu leur diplôme dans la première classe en 1845. En 1866, 1 205 étudiants sont allés à l'UM. Les femmes ont été admises pour la première fois en 1870, faisant de l'UM la première grande université à permettre aux femmes d'aller à l'école. James B. Angell, président de l'université de 1871 à 1909, a fait en sorte que l'enseignement de l'UM inclue des matières telles que la dentisterie, l'architecture, l'ingénierie, le gouvernement et la médecine. UM est également devenue la première université américaine à enseigner dans le style séminaire.
De 1900 à 1920, de nombreux nouveaux bâtiments ont été construits sur le campus, notamment des bâtiments pour les programmes dentaires et de pharmacie, un bâtiment de chimie, un bâtiment pour les sciences naturelles, l'auditorium Hill, de grands hôpitaux et des bibliothèques, ainsi que deux résidences. L'université a bâti sa réputation en matière de recherche en 1920 en reconstruisant le College of Engineering et en formant un groupe de 100 industriels, ou hommes d'affaires, pour aider à orienter la recherche. La réputation de l'UM en tant que très bonne université nationale a également commencé à se développer à cette époque. L'université est devenue un autre choix favori pour les étudiants juifs de New York dans les années 1920 et 1930, lorsque les écoles de l'Ivy League ont limité le nombre de Juifs à admettre. C'est pour cette raison que UM a reçu le surnom de "Harvard de l'Ouest", qui a été couramment utilisé à l'envers après que John F. Kennedy se soit appelé "un diplômé du Michigan de l'Est, l'Université de Harvard" dans un discours.
Pendant la Seconde Guerre mondiale, les recherches d'UM se sont développées pour inclure des projets de la marine américaine comme la recherche sur les fusées de proximité, les bateaux PT et le brouillage des radars. En 1950, 21 000 étudiants étaient à l'UM. Lorsque la guerre froide et la course à l'espace ont commencé, UM a obtenu de nombreuses subventions gouvernementales pour la recherche et a aidé à créer des utilisations de l'énergie nucléaire en temps de paix. Aujourd'hui, une grande partie de ce travail, ainsi que la recherche sur d'autres types d'énergie, est effectuée par le Memorial Phoenix Project.
Le 14 octobre 1960, le candidat présidentiel John F. Kennedy a lancé l'idée de ce qui allait devenir le Corps de la Paix sur les marches de l'Union du Michigan. Le discours de Lyndon B. Johnson sur son programme "Great Society" a également eu lieu à l'UM. Toujours dans les années 1960, l'UM a connu de nombreuses protestations de la part de groupes d'étudiants. Le 24 mars 1965, un groupe de professeurs de l'UM et 3 000 étudiants ont organisé le tout premier "teach-in" dirigé par des professeurs de la nation pour protester contre la politique américaine en Asie du Sud-Est. En raison d'une série de sit-in en 1966 par Voice-le parti politique des étudiants pour une société démocratique sur le campus-, l'administration de l'UM a interdit les sit-in. Cela a conduit 1 500 étudiants à faire un autre sit-in d'une heure dans le bâtiment LSA, qui abritait alors les bureaux administratifs. L'ancien étudiant de l'UM et important architecte Alden B. Dow a conçu l'actuel bâtiment administratif de Fleming, qui a été achevé en 1968. Les plans du bâtiment ont été dessinés au début des années 1960, avant que l'activisme étudiant ne suscite des inquiétudes quant à la sécurité. Néanmoins, les fenêtres étroites du bâtiment Fleming, toutes situées au-dessus du premier étage, et l'extérieur en forme de château ont fait courir le bruit que le bâtiment était conçu pour résister aux émeutes. Dow a démenti ces rumeurs, affirmant que les petites fenêtres étaient conçues pour consommer moins d'énergie.
Dans les années 70, les limites budgétaires importantes ont rendu difficile le développement physique de l'université ; cependant, les années 80 ont vu une augmentation des fonds alloués à la recherche en sciences sociales et physiques. À cette époque, le travail de l'université dans le cadre de l'initiative de défense stratégique anti-missiles et les investissements en Afrique du Sud ont suscité la colère sur le campus. Au cours des années 1980 et 1990, l'université a utilisé de nombreuses ressources pour aider à reconstruire sa grande zone hospitalière et à améliorer les bâtiments universitaires du campus nord. L'université a également fait de l'informatique et de la technologie de l'information sur le campus un élément important.
