En 1886, Adolf Mayer a décrit pour la première fois la maladie de la mosaïque du tabac qui pouvait être transmise entre les plantes, comme les infections bactériennes.
En 1892, Dmitri Ivanovsky a donné les premières preuves concrètes de l'existence d'un agent infectieux non bactérien. Il affirmait que la sève infectée restait infectieuse même après avoir été filtrée à travers les filtres les plus fins.
En 1898, Martinus Beijerinck a reproduit indépendamment les expériences de filtration d'Ivanovsky et a ensuite montré que l'agent infectieux était capable de se reproduire et de se multiplier dans les cellules hôtes du plant de tabac. Beijerinck a inventé le terme de "virus" pour indiquer que l'agent causal de la maladie de la mosaïque du tabac était de nature non bactérienne.
Le virus de la mosaïque du tabac a été le premier virus à être cristallisé. Il a été réalisé par Wendell Meredith Stanley en 1935 qui a également montré que le TMV reste actif même après la cristallisation. Pour ses travaux, il a reçu un tiers du prix Nobel de chimie en 1946. Les premières images au microscope électronique du TMV ont été réalisées en 1939.
En 1955, Heinz Fraenkel-Conrat et Robley Williams ont montré que l'ARN du TMV purifié et sa protéine de capside (manteau) s'assemblent d'eux-mêmes pour former des virus fonctionnels, ce qui indique qu'il s'agit de la structure la plus stable (celle qui a la plus faible énergie libre). La cristallographe Rosalind Franklin a travaillé pour Stanley pendant environ un mois à Berkeley, et a ensuite conçu et construit un modèle de TMV pour l'exposition universelle de 1958 à Bruxelles. En 1958, elle a émis l'hypothèse que le virus était creux, et non solide, et que l'ARN du TMV était monocaténaire. Cette conjecture s'est avérée exacte après sa mort.
Les recherches sur la maladie de la mosaïque du tabac et la découverte ultérieure de sa nature virale ont contribué à l'établissement des concepts généraux de la virologie.
